Forskare är inte immuna mot mode. En mängd uppgifter som går flera decennier tillbaka och som relaterar serotoninfunktionen till regleringen av humöret och den nuvarande betoningen på genetik inom biologisk psykiatriforskning har resulterat i ett ökande antal studier som relaterar olika polymorfismer i serotoninrelaterade gener till olika typer av psykopatologi. Antagandet bakom dessa studier är att polymorfismerna kan förändra serotoninfunktionen och därmed förändra känsligheten för deprimerat humör eller andra symtom. Denna forskningslinje är viktig ur ett teoretiskt perspektiv men har mindre praktiska konsekvenser (utom möjligen när det gäller att förutsäga respons på läkemedel); praktiska metoder för att förändra gener hos depressionspatienter ligger långt fram i tiden. Den nuvarande explosionsartade ökningen av arbetet med serotoninrelaterade polymorfismer står i skarp kontrast till det mycket mindre antal studier på senare tid om en helt reversibel miljöfaktor som är känd för att sänka serotoninsyntesen – folatbrist. Syftet med denna ledare är att uppmärksamma vad man vet om epidemiologin och de biokemiska och kliniska effekterna av folatbrist, att peka på vilka studier som behövs och att överväga den nyligen utfärdade rekommendationen att patienter med depression bör behandlas med 2 mg folsyra.1
Många studier, som sträcker sig tillbaka till 1960-talet, visar på en förhöjd förekomst av folatbrist hos patienter med depression.2 Studierna varierar beroende på vilka kriterier som används för att definiera folatbrist, men ofta var ungefär en tredjedel av depressionspatienterna i brist. Med tanke på att depression ofta åtföljs av minskad aptit och viktminskning är den höga förekomsten av folatbrist hos depressionspatienter inte förvånande. Det finns dock vissa bevis, även om de inte är entydiga, för att folatbrist kan vara inblandad i depressionens etiologi hos en minoritet av patienterna. Alternativt kan ett deprimerat humör minska aptiten, sänka folatnivåerna och därmed bidra till att förhindra återhämtning från depression. I en nyligen genomförd genomgång och metaanalys granskades resultaten från det begränsade antal studier som undersökt effekten av att ge folat till depressionspatienter och man drog slutsatsen att ”det finns vissa belägg för att förstärkning av antidepressiv behandling med folat kan förbättra patienternas utfall”.3 Huruvida den förmodade positiva effekten av folat är begränsad till dem som har folatbrist är inte klarlagt.1,3
Om folatbrist kan bidra till deprimerad sinnesstämning och folattillskott är fördelaktigt för patienterna, är serotonin inblandat i en plausibel mekanism. I de flesta,4-8 men inte alla,9,10 studier på patienter med neuropsykiatriska störningar var folatbrist förknippad med låga nivåer av serotoninmetaboliten 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) i cerebrospinalvätskan (CSF). I en studie återställde tillskott av folat nivåerna av 5-HIAA i CSF till normala nivåer.8 Det finns också en minskning av serotoninsyntesen hos patienter med 5,10-metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR)-brist, en störning av folatmetabolismen.11,12 Även om mekanismen som relaterar folatbrist till lågt serotonin inte är känd, kan den involvera S-adenosylmethionin (SAMe). SAMe är en viktig metyldonator som bildas från metionin. Folat är involverat i en cykel som regenererar metionin från homocystein efter att SAMe demetylerats till S-adenosylhomocystein, med efterföljande omvandling till homocystein. Folatbrist minskar SAMe i hjärnan hos råttor.13 Hos människor är SAMe ett antidepressivt medel14,15 och ökar 5-HIAA-nivåerna i CSF.16 Det finns alltså en viss samstämmighet i vad som är känt om interrelationerna mellan folat, SAMe och depression.
Det finns ett stort behov av ytterligare studier om folat och depression, varav det mest angelägna är större studier om folats förmåga att potentiera effekten av standardiserade antidepressiva behandlingar. Ytterligare frågor som behöver tas upp är den dosering av folat som behövs för att få maximal effekt och möjligheten att svaret kan skilja sig åt i olika undergrupper, t.ex. de med och utan uppenbar folatbrist. Hur ska kliniker agera med tanke på vad vi vet för närvarande? Bör framför allt alla depressionspatienter få folattillskott, och i så fall hur mycket? Finns det inget behov av tillskott i länder med obligatorisk eller frivillig berikning av livsmedel med folat? En genomgång av den senaste litteraturen om folattillskott ger tillräckligt med information för att preliminärt besvara dessa frågor.
Mängden folat som behövs för att hjälpa till att reglera humöret, i termer av intag eller nivåer i serum eller röda blodkroppar, är inte känd. Folatintag och folatnivåer har dock studerats ingående i förhållande till fosterskador och plasmahomocysteinnivåer. Ett lågt intag av folat eller låga folatnivåer är förknippade med en ökning av fosterskador, medan en metabolisk cykel där folat ingår ger metylgrupper för att metylera homocystein till metionin. Nivåer av folat som minimerar fosterskador eller homocysteinnivåer är således tillräckliga för att maximera folatfunktionen och är förmodligen lämpliga för patienter med depression, även om olika metaboliska system möjligen kan vara inblandade. Födelsefel är naturligtvis mycket svårare att studera än homocysteinnivåer, men det finns en omfattande litteratur om folattillskottens förmåga att sänka homocysteinnivåerna. I en nyligen genomförd metaanalys undersöktes resultaten av 25 randomiserade kontrollerade studier av folattillskott hos personer som inte valdes ut på grund av låga folatnivåer. Slutsatsen var att dagliga doser på 0,8 mg folsyra eller mer, utöver kostintaget, vanligtvis krävs för att uppnå den maximala minskningen av plasmahomocysteinkoncentrationerna (cirka 25 %).17 Vitamin B12 (0,4 mg/dag) gav en ytterligare minskning på 7 %.
För att minska antalet fosterskador infördes obligatorisk berikning av mjöl (men inte fullkornsmjöl) med 0,14 mg folat per 100 g spannmålsprodukter i USA och Kanada 1998.18 I Chile är berikningsnivån 0,22 mg folat per 100 g spannmålsprodukter. I andra länder, däribland Österrike, Australien, Irland, Portugal, Spanien och Storbritannien, har frivillig berikning tillämpats i flera år. I Danmark, Finland och Sverige är berikning begränsad eller inte tillåten.18 Obligatorisk berikning ledde till en betydande minskning av antalet fosterskador18 och en betydande ökning av folatnivåerna i serum och röda blodkroppar. Under de första åren av detta årtionde skedde dock en liten (16 %) minskning av folatnivåerna i serum i USA trots fortsatt berikning.19 Orsaken till detta är oklar, men detta resultat kommer att bidra till att intensifiera debatten om huruvida mängden folat som tillsätts i mjölet bör ökas.18,20,21 I en kommentar nyligen drogs slutsatsen att de flesta kvinnor, även med den nuvarande berikningsnivån, inte får i sig de 0,4 mg folat per dag som rekommenderas.21 Författarna till den metaanalys som diskuteras ovan drog slutsatsen att även med berikning av livsmedel på de nivåer som för närvarande används i Nordamerika, är det troligt att ytterligare tillskott av folsyra kommer att sänka homocysteinkoncentrationerna med cirka 15 %17; nivåerna kan alltså fortfarande vara suboptimala.
Ovanstående resultat tyder på att vissa personer med normala folatnivåer, inklusive de som bor i länder där det finns frivillig eller obligatorisk berikning av livsmedel med folat, kan ha nytta av folattillskott. Homocysteinnivåerna kan sänkas av folattillskott även när folatnivåerna är normala, så det är inte nödvändigtvis möjligt att särskilja de patienter med depression som kan ha nytta av folat genom att mäta folatnivåerna. Vidare kan vissa undergrupper behöva mer folat än andra. Till exempel har personer med den relativt vanliga termolabila varianten av MTHFR en förhöjd förekomst av depression och behöver högre nivåer av folat.22,23 Med tanke på den låga kostnaden för folattabletter (1 mg folsyratabletter kan kosta mindre än 5 cent styck) finns det inget ekonomiskt skäl att undvika att ge folat till alla patienter med depression, men kan folattillskott ha några negativa effekter? Flera farhågor har tagits upp om kosttillskott med folat.18 Den viktigaste farhågan som är relevant för kortvarig användning av folattillskott till depressionspatienter är den möjliga maskeringen av symtom på B12-vitaminbrist. Av denna anledning kan det vara klokt att lägga till ett vitamin B12-tillskott till folatet.
Hur är det med rekommendationen att 2 mg folat ska ges under akut-, fortsättnings- och underhållsbehandling av depression?1 Den faktiska dosen kan diskuteras; 1 mg kan räcka, särskilt i länder där det finns frivillig eller obligatorisk berikning av livsmedel med folat, och det kan vara klokt att lägga till ett vitamin B12-tillskott, men den allmänna principen är rimlig. Med vår nuvarande kunskap tycks de potentiella fördelarna vida uppväga eventuella nackdelar. I en nyligen publicerad artikel ställdes frågan om folat är ”den ultimata funktionella livsmedelskomponenten för sjukdomsförebyggande”.20 Även om artikeln inte fokuserade på depression är frågan högst relevant för dess behandling.