要旨
目的。 術前のTG値が術後値に影響するか、また他の因子が術後TGを確認する最適なタイミングに影響するかどうかを評価した。 方法 本研究は前向き観察的パイロット研究である。 甲状腺全摘術を予定している50名を承認・登録し、良性病変の被験者では術前と甲状腺全摘術後の7～14日、4・6週間、3カ月目に血清TG、サイログロブリン抗体（TG ab）、TSHを測定、甲状腺癌の被験者では6・12カ月目に追加測定した。 結果は以下の通り。 術前のTGは、良性（中央値167.5ng/mL vs 30.8ng/mL）群で悪性（）群に比べ有意に高値であった。 良性群では、術後12週までに76.5％（13/17）の被験者がng/mLを検出できなくなった。 悪性群では、RAI療法を受けなかった人の70.6％（12/17）、RAI療法を受けた人の25％（1/4）が12週までにng/mLが検出されなくなった。 サブセット解析では、術後6週までに良性94.1％（16/17）、悪性70.6％（RAIなし）、悪性50％（2/4）がng/mLに到達した。 悪性群では術後7-14日という早い時期にTGが検出されなくなった被験者が4名いた。 結論 術前のTG値は、悪性腫瘍のリスクや術後のTG nadirまでの時間を予測することはできなかった。 良性群と悪性群のTG排泄半減期の差は認められなかった。 RAI療法を受けなかった良性・悪性両群のTG値が検出されなくなるまでの期間の中央値は12週間であった。 しかし、甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症の既往のある人は、甲状腺切除後のTG値に影響を与える他の既知の要因に加えて考慮できるように、悪性群では全体的にTG値が低値であった。 この試験はClinicaltrials.gov NCT02347683に登録されている。
1. はじめに
サイログロブリン（TG）は、正常甲状腺組織の濾胞細胞で合成・貯蔵される二量体の糖タンパク質（660kDa）で、甲状腺刺激ホルモン（TSH）によって調節される。 血清TGは甲状腺組織の全体量と相関があり、1ng/mLのTGは1gの甲状腺量に相当すると推定され、正常な人の血清TGは約20〜25ng/mLである。 甲状腺全摘術後の血清TG値は低くなることが予想されるため、高分化型甲状腺癌（DTC）の術後フォローアップでは、血清TGを腫瘍マーカーとして使用する。 術後最適値を評価する際、ほとんどの研究では、再発または寛解の証拠を判断する際にng/mL（TSH抑制または刺激）の機能的感度を用いている。 術後のレベルが-2ng/mLであれば、甲状腺遺残の可能性または疾患の残存を示す可能性がある。 米国甲状腺学会(ATA)のガイドラインによると、術後血清TG(甲状腺ホルモン療法中またはTSH刺激後)は、病勢または甲状腺遺残の評価、潜在的な病勢再発の予測に役立ち、放射性ヨード（RAI）I-131療法の追加に関する決定に有用であり、治療への反応を数量化することができる。 しかし、術後TGの予測値は、残存甲状腺癌や正常甲状腺組織の量、TG測定時のTSH値、TG測定器の機能感度、解析に用いるTGカットオフ値、放射性ヨウ素を必要とする局所または遠隔転移の個人リスク、RAI治療のタイミングと量、甲状腺全摘術からの経過時間などの様々な要因によって大きく影響される可能性がある。 NCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインでは、甲状腺切除後6～12週目にTGをチェックすることを推奨しているが、ATAガイドラインでは、ほとんどの患者で術後3～4週目までにTGが最低値になるはずで、術後チェックの最適時期は不明であるとしている ………このように、TGは術後6週目までに最低値になるはずである。 TGの半減期は1-3日（または65時間）と報告されており、現在のガイドラインは甲状腺全摘術後のTGの循環クリアランスを推定したものである。 甲状腺全摘術後の早すぎる時期に血清TG値を測定すると、病気の状態を正確に予測できず、かなりの甲状腺遺残や残存疾患を誤って示唆する可能性がある。そのため、不必要な追加調査や積極的な管理戦略、さらには患者や医療者側の不安を高めることになる。 <0.2 ng/mLのTGは、治療に対する優れた反応と一致し、1～4%の再発リスクを予測する。 TGが0.2～1.0ng/mLは、治療に対する反応が不確定であると考えられ、再発リスクは15～20%と予測される一方、治療に対する生化学的に不完全な反応は、抑制ng/mLまたは刺激ng/mLで、再発リスクは20%と予測される。
しかし、TGは術前に日常的に検査されておらず、ガイドラインでは術前ワークアップの一環としてTGをチェックすることは勧められていない 。 多くの良性疾患は、甲状腺ホルモン産生の増加(グレーブ病または中毒性結節)または甲状腺ホルモン放出の増加(甲状腺炎)をもたらし、血清TG値が高くなる病因となる可能性がある。 したがって、甲状腺結節を持つ人の血清TGの上昇は、必ずしも甲状腺癌を示すものではない。
TGは明らかにDTCの評価、治療、および長期フォローアップにおいて重要であるが、TGをチェックする最適なタイミングとそれに影響する可能性のある追加要因については、広く研究されていない。 本研究では，術前のTGが術後のTGを予測するかどうかを評価した。 さらに、術後TGを確認する最適なタイミングに影響を与える可能性のある他の要因についても評価した。
2. 方法
これは前向き観察的パイロット研究である。 現地のIRBの承認を得た。 2015年3月から2016年2月までに甲状腺全摘術を受ける予定の連続した成人（年）被験者50名を募集した。 被験者は術前に同意し、ベースラインのTG、TG抗体（TG ab）、TSHを術前に取得した。 術後は最終病理診断により2群（良性、悪性）に分けた。 すべての患者は、同じグループの頭頸部外科医により甲状腺全摘術が行われた。 被験者は、妊娠中または授乳中の場合は除外された。 良性病変の患者を非悪性対照とした。 良性群と悪性群でTGのクリアランスに差があるかどうかを判断するために、悪性腫瘍のある患者と比較した。 術後、良性・悪性両群とも所定の間隔で血液を採取した。 良性群は術後7〜14日、4週間、6週間、3カ月にTG、TG ab、TSHを測定した。 悪性群は術後7-14日、4週間、6週間、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月にTG、TG ab、TSHを測定した。 TG abが陽性で術後も持続している場合は、TG abがTGを判読できなくなるため、対象から除外した。
すべての血清TGおよびTG Absは、シーメンス・イミュライト1を使用して評価され、ネブラスカ大学医療センターで実施された。 Siemens Immulite 1は、固相酵素標識化学発光逐次免疫測定法で、ng/mLおよびIU/mLの機能的感度を有するものである。 超高感度TSHアッセイは、0.4-5.0mcIU/mLの基準範囲で、Beckman Coulter DxI 800を用いて行われた。
2.1. 統計解析
すべての解析にPC SASバージョン9.4を使用した。 SASのLIFETEST手順を用いたイベントまでの時間分析が使用され、直前期が関心のあるイベントとして定義された。 直下点までの時間は、良性病理を持つ被験者と甲状腺癌を持つ被験者の間で比較された。 良性グループと癌グループの間で比較された他の変数には、術前TG、ステージ、年齢（<45 vs ≥45歳）、血清クレアチニン、性別、人種、RAI治療、組織型が含まれる。 カテゴリー変数にはカイ二乗とフィッシャーの正確検定を用い、連続変数の比較にはノンパラメトリックなWilcoxon検定を用いた。 記述統計はすべての変数について提供されている。 TSHとTGの散布図、および異なる時点でTG直下に達した被験者の割合を表す棒グラフが提供される。 片側log-rank検定を用いてサンプルサイズを計算したところ、294人の被験者が登録された場合、有意水準で80％の検出力を達成し、ハザード比0.6986に相当することが示された。 これらの結果は、ハザード比が比例するという仮定に基づいている。
3.結果
甲状腺全摘術を受ける予定の50人の被験者が同意書にサインした。 登録された45/50人の被験者について完全なデータ解析が行われた（図1）。 2名の被験者は，同意書にサインした後，甲状腺切除術ではなく肺葉切除術を受けたため除外された。 2名の被験者は、頻繁な採血のために再来院したくないという理由で辞退し、1名の被験者は、署名後、手術前にフォローアップから外れた。
20人の被験者は良性病理で、25人の被験者は甲状腺癌であった。 良性群の75％（15/20）、悪性群の72％（18/25）は女性であった（）。 年齢の中央値は、良性群で52.9歳、悪性群で50.7歳であった()。 組織学的診断では、60％（15/25）がclassic papillary、28％（7/25）がfollicular variant papillary thyroid cancer（FVPTC）、12％（3/25）がencapsulated variant FVPTC（NIFTP）であった。 本研究はNIFTPの分類以前に行われたため、NIFTPは悪性群に含まれる。 ステージ分類は，64％（16/25）がAJCC第7版1期，16％（4/25）が2期，16％（4/25）が3期，4％（1/25）が4期に分類され，大半を占めた。 ATAリスク層別化の評価では、64％（16/25）が低リスク、32％（8/25）が中間リスク、4％（1/25）が高リスクの再発であった。 RAI療法は被験者の31.8％（7/25人）に実施された。 試験終了時、被験者の68％（17/25）は治療に対して優れた反応を示し、28％（7/25）は不確定な反応を示し、4％（1/25）は生物化学的に不完全な反応であった。 構造的に治療効果が不十分であった被験者はいなかった（表1）。
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Preoperative TG was obtained on all subjects at the time of enrollment. The median (range) preoperative TG was 167.5 ng/mL (30.2-2349 ng/mL) in the benign group and 30.8 ng/mL (0.4-264 ng/mL) in the cancer group () (Table 1).
Of the 45 total subjects, six had persistent positive TG ab postoperatively, so they were excluded from the final analysis. One additional subject had preoperative lab and surgery data available but was unable to return for follow-up after surgery.
悪性腫瘍群では、7人が術後6-12週でRAI療法を受けた。 これらの被験者は悪性群のサブグループとして評価された。 全体として，RAI療法前のTGは0.2～2.0 ng/mLであった。 3名の被験者は術後にTGが上昇し、TGを解釈できないため除外された。 RAI治療を受けたすべての被験者は、100から180mCiまでのI-131を1回だけ受けた。
血清TSHは、TGおよびTG abとともに各時点で測定された。 TSHとTGの関係は、術前のTG値を含む図2に示されている。 良性群では、すべての被験者のTSHは0.5-5mcIU/mLの範囲であった（術後TSH 0.5-2 mcIU/mLの被験者が90％）。 悪性群では、84％の被験者が0.5-2mcIU/mLの範囲のTSHであった。 1名の被験者は術前に高いTSHレベル（TSH -112 mcIU/mL）を有していたが、3名の被験者は術後のTG分析時にTSHが2-5 mcIU/mL、TGレベルが検出不能から0.3 ng/mLの範囲であった。 すべての用量は標準治療通りに調整された（図2）
3.1.1. 術後TGカットオフを<0.2ng/mL
良性群では術後12週までにng/mLが検出されない被験者が76.5％、RAI治療を受けなかった悪性群では12週までにTGが検出されない被験者が70.5％であった。 RAI療法を受けた悪性腫瘍群では、12週時点で25％しか検出されなかった。 悪性腫瘍群の4人は術後7-14日という早い時期に検出不能となった。 悪性腫瘍群は1年間追跡され、RAIを受けなかった被験者の76.5％がその時点までにTGが検出されなくなった。 RAIを受けた4人の被験者のうち、100％が1年後にTG値が検出されなくなった。 RAI療法を受けなかった良性群、悪性群ともにTG値が検出されなくなるまでに要した時間の中央値（95％CI）は12週間（良性：84日（42、84日）、悪性：84日（28、84日））であった。 RAI療法を受けた被験者では、TGが検出されなくなるまでの期間の中央値は182.5日（10.5日、365日）（）であった（図3）。
3.2. 術後TGカットオフを<1.0 ng/mLとしたTG解析
TGが検出されないのではなく、ng/mLに到達する時間も評価しました。 サブセット解析の結果、良性群の94.1％が術後6週間以内にng/mLを達成したのに対し、悪性群でRAIを受けなかった被験者は6週間までに70.6％が、RAI治療を受けた被験者は6週間までに50％がng/mLを達成した。 ng/mL達成までの時間の中央値（95％CI）は、良性群では6週間であった。 RAI療法を受けなかった悪性群では42日（28、42日）、4週間（10.5、84日）、RAI療法を受けた悪性群では56日（10.5、182.5日）（図4）で8週間だった（）（図4）。
3.3. 各被験者のTG分析
両群の各被験者のTG nadirを達成した時間を図5に示す。 良性群では、試験終了時（12週間）に4/17人の被験者がng/mLを検出した。 1名の被験者は4週間の追跡調査のみ終了し、TGは検出されたが<1.0 ng/mLであった。 3人の被験者はTGが0.3から0.9ng/mLの範囲で検出された。 悪性腫瘍群では、試験終了時（1年後）に4/21人の被験者が検出可能なng/mLを有していた。 1人の被験者は4週間の検査しか受けておらず、TGは0.4ng/mLであった。 1人の被験者はTGが常に0.3ng/mLであったが、TSHは>2 mcIU/mLで非抑制であった。 2人の被験者が試験終了時にng/mLであった。 被験者のうち1人はグレーブ病と甲状腺がんを患っており、術後の超音波画像診断で甲状腺組織の残存が認められたが、異常腫瘤やリンパ節腫脹はなかった。 他の被験者には甲状腺床組織や超音波画像での異常所見はなかった。
4.考察
術後血清TG測定の最適なタイミングを決定することは、臨床判断に重要な役割を果たすので重要である。 ガイドラインでは、術後3～12週間の幅広い検査ウィンドウを推奨している。この推奨は、主にTGの消失半減期に関する以前の研究に基づいている。 TGの排泄半減期を評価した先行研究では、6～96時間とばらつきがあり、その原因はTGレベルの測定方法の違いにあると考えられている。 ある研究では、TGは肝臓から排泄され、甲状腺全摘術後の半減期は、測定法間の変動を排除するためにRIAで測定すると65.2時間（範囲：36.9～86.6時間）であったと報告されている。 甲状腺全摘術後25日目、すなわち7〜10半減期でTG濃度は5〜10ng/mL未満に減少することが11例で確認されている。 別の研究では、異なる分子サイズ（100-600 kDa）のTGが全身循環で見つかり、甲状腺全摘術後、最も重いTG分子（19S）の平均消失率は4.3日、より小さい分子の平均消失率値は3.7時間であった … Gerfoらは、甲状腺全摘術後1ヶ月の血清TG測定が、転移・残存病変の有無を示すことを示唆した。 Rongaらは、DTCに対する甲状腺全摘術の5週間後に、RAI投与前に血清TG値を測定し、甲状腺全摘術の5週間後に測定した血清TG ng/mL上昇は、DTC転移の存在に対して90%の予測値を持つことを示した。 Limaらは、DTC患者42名から毎週3週間の連続検体を採取し、術後3週間の血清ng/mLは転移を示唆し、RAI治療の必要性を示すと結論づけた。 本研究では、良性腫瘍の患者を対象とし、悪性腫瘍の患者との比較を行った。これまでの研究で、良性腫瘍と悪性腫瘍の細胞で作られるTGの分子構造は異なる可能性があり、そのため排除されるまでの時間が異なる可能性が示唆されているからである。
本研究では、RAI療法を行わなかった良性・悪性群ともに、術後TGが検出されなくなるまでの期間の中央値は12週間であった。 しかし，RAI療法を受けた者では当然のことながら，TG値が検出されないまでに6カ月もかかることがある。 TGのカットオフ値を<1.0 ng/mLとすると、ゴールまでの時間の中央値は4-8週間となる。 これは、以前に発表された研究で見られた範囲と一致しています。 TGは時間とともに減少し続けるので、TGの目標値が低いほど、術後TGを検査する前に長く待つべきであるというのは道理である。
術前のTG値を得ることで、悪性腫瘍のリスクを予測する上での術前のTG値の役割を評価することができました。 我々は、術前TG値と悪性腫瘍の間に相関を見いだせなかった。 実際、良性群の2人はTG ng/mLが著明に上昇していた。 これらの患者は両方とも既存の甲状腺疾患の証拠がなく、TG abが陰性で、甲状腺FNA生検が不確定な両側甲状腺結節とは別に均質な外観の甲状腺実質があった(ベセスダ IIIとIV)。 TGの著しい上昇の理由は不明である。 この観察は、悪性腫瘍のリスクを予測するための術前TG検査に対するATA勧告#3を支持する。
逆に、術前TG ng/mLを示した甲状腺癌の被験者が2名いた。 どちらの被験者も既存の甲状腺機能低下症があり、レボチロキシン療法を受けていた。 この2名は、術後7〜14日目にTGが検出されなかった4名の被験者のうちの2名である。 術後7-14日目にTGが検出されなかった悪性群の残り2名のうち、1名は中毒性多結節性甲状腺腫による既存の甲状腺機能亢進症で、術前にメチマゾールを投与されていた。 これらの所見の潜在的なメカニズムは、慢性的なレボチロキシン療法を受けている甲状腺機能低下症の被験者は、ベースラインで甲状腺体積が小さく、内因性甲状腺ホルモンとTGの生産が少ないため、術後すぐに排除される内因性TGレベルが全体的に低くなるという可能性である。 同様に、甲状腺機能亢進症の被験者では、抗甲状腺療法も内因性TG産生を抑制するため、ベースライン値が低くなり、内因性TGの除去がより速やかに行われる可能性がある。 これらの可能性のあるメカニズムは、さらに研究される必要がある。
5. 結論
これは観察的なパイロット研究であり、数が少ないという制限がある。しかし、良性と悪性の両方の病理を持つ被験者において、術前と術後のTGレベルの両方を調べたのである。 良性群と悪性群のTG排泄半減期の差は見つかりませんでした。 また、術前のTGと悪性腫瘍の相関も示さなかった。 しかし、甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症の既往がある人は、全体的にTG濃度が低かった。
データの利用
本研究の知見を裏付けるために使用した臨床データは論文内に含まれている。
情報開示
APとWGは、投稿論文以外でもロシュから金銭的支援を受けたことを報告している。 WLは、提出された研究以外のBest Doctorsからの追加的な財政支援を報告する。 VS, KT, and RS have nothing to disclose.
Conflicts of Interest
The authors declare that they have no conflicts of interest.
Acknowledgments
The study was funded by the Center of Clinical Research and Translation at the University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE.