研究者は流行と無縁ではありません。 セロトニン機能と気分の調節に関連する数十年前の豊富なデータと、生物学的精神医学研究において遺伝学が重視されていることから、セロトニン関連遺伝子の様々な多型と様々なタイプの精神病理を関連づける研究が増えているのである。 これらの研究の背景には、多型がセロトニン機能を変化させ、その結果、抑うつ気分やその他の症状に対する感受性を変化させているのではないかという仮説がある。 この研究は理論的には重要であるが、実用的な意味はほとんどない（薬物に対する反応を予測することはできるかもしれないが）。 セロトニン関連の多型に関する現在の爆発的な研究は、セロトニン合成を低下させることが知られている完全に可逆的な環境因子である葉酸欠乏に関する最近の研究の数がはるかに少ないことと好対照をなしている。 この論説の目的は、葉酸欠乏の疫学と生化学的・臨床的影響について知られていることに注意を向け、どのような研究が必要かを指摘し、うつ病患者に2mgの葉酸を投与すべきという最近の勧告を検討することにある1
1960年代にさかのぼる多くの研究は、うつ病患者における葉酸欠乏の高い発生率を示している2 研究内容は、葉酸欠乏の定義のために使用した基準により異なるが、しばしばうつ病患者の約1/3は不足しているとのことである。 うつ病がしばしば食欲低下や体重減少を伴うことを考えると、うつ病患者における葉酸欠乏症の高い発生率は驚くべきことではありません。 しかし、決定的ではないものの、少数派の患者では、葉酸欠乏がうつ病の病因に関与している可能性があることを示す証拠もある。 あるいは、抑うつ気分が食欲を低下させ、葉酸濃度を低下させ、それによってうつ病からの回復を妨げる可能性もある。 最近のレビューとメタアナリシスでは、うつ病患者への葉酸投与の効果を調べた限られた数の研究の結果を調べ、「葉酸による抗うつ剤治療の増強が患者の転帰を改善するかもしれないという証拠がいくつかある」3 と結論づけています。 神経精神障害患者に関するほとんどの研究4-8（すべてではない）9,10において、葉酸欠乏は、脳脊髄液（CSF）中のセロトニン代謝物5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）の低レベルと関連していた。 葉酸代謝の障害である5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）欠損の患者においても、セロトニン合成の減少が見られる。12 葉酸欠乏とセロトニン低下に関連するメカニズムは不明であるが、S-アデノシルメチオニン（SAMe）が関係していると考えられる。 SAMeは、メチオニンから生成される主要なメチル基供与体である。 葉酸は、SAMeがS-アデノシルホモシステインに脱メチル化された後、ホモシステインからメチオニンを再生し、その後ホモシステインに変換するサイクルに関与している。 葉酸の欠乏は、ラット脳内のSAMeを減少させる13。ヒトでは、SAMeは抗うつ薬14,15であり、CSF 5-HIAAレベルを増加させる16。したがって、葉酸、SAMeおよびうつ病の相互関係について知られていることには、ある程度の一貫性がある。
葉酸とうつ病に関するさらなる研究の必要性は大きく、その中でも、標準抗うつ薬の作用を強化する葉酸の能力に関する大規模研究は緊急である。 さらに、最大の効果を得るために必要な葉酸の投与量や、明らかな葉酸欠乏症の有無など、異なるサブグループにおいて反応が異なる可能性についても取り組む必要がある。 一方、現在わかっていることを踏まえて、臨床医はどのように行動すべきなのでしょうか。 特に、すべてのうつ病患者に葉酸サプリメントを投与すべきなのか、投与するとしたらどの程度なのか。 食品に葉酸の強化が義務付けられている国や自主的に行っている国では、サプリメントの必要はないのだろうか？
気分の調整に必要な葉酸の量は、摂取量、血清または赤血球のレベルという点では、分かっていない。 しかし、葉酸の摂取量と濃度は、先天性欠損症と血漿ホモシステイン濃度に関連して広範囲に研究されています。 葉酸の摂取量が少ないか、葉酸レベルが低いと、先天性異常が増加する。一方、葉酸が関与する代謝サイクルでは、ホモシステインをメチオニンにメチル化するためのメチル基が提供される。 したがって、先天性欠損症やホモシステインレベルを最小にする葉酸のレベルは、葉酸の機能を最大にするのに十分であり、異なる代謝系が関与している可能性はあるが、うつ病の患者にはおそらく適切なレベルであると考えられる。 先天性異常はホモシステインレベルよりも明らかに研究が難しいが、葉酸サプリメントがホモシステインレベルを低下させる能力に関する文献は豊富に存在する。 最近のメタ分析では、葉酸レベルが低いために選ばれなかった人々を対象とした葉酸サプリメントに関する25のランダム化比較試験の結果が検討されている。 その結果、血漿中のホモシステイン濃度の最大限の低下（約25％）を達成するためには、食事からの摂取に加え、1日0.8mg以上の葉酸の投与が一般的に必要であることがわかった17。ビタミンB12 （0.4 mg/日）は、さらに7％の低下をもたらした。
先天性欠損症を減らすために、1998年に米国とカナダで、小麦粉（全粒粉ではない）に穀物製品100gあたり0.14mgの葉酸を強制的に強化することが導入されました18。 オーストリア、オーストラリア、アイルランド、ポルトガル、スペイン、英国などでは、数年前から自主的な強化が行われている。 デンマーク、フィンランド、スウェーデンでは、強化が制限されているか、認められていない18。強制的な強化により、出生時障害18が大幅に減少し、血清と赤血球の葉酸濃度が大幅に上昇した。 しかし、この10年の最初の数年間、米国では、強化が継続されているにもかかわらず、血清葉酸濃度がわずかに（16%）低下した19。この理由は明らかではないが、この発見は、小麦粉への葉酸添加量を増やすべきかどうかについての議論を激化させることになるだろう。最近の解説では、現在の強化レベルでも、ほとんどの女性は推奨されている1日0.4mgの葉酸を摂取できていないと結論づけている21。
上記の結果は、任意または強制的な葉酸の食品強化が行われている国に住む人を含め、葉酸レベルが正常な人の中には、葉酸の補給が有益な場合があることを示唆しています。 葉酸レベルが正常であっても、葉酸補給によってホモシステインレベルが低下することがあるので、葉酸レベルの測定によって、葉酸の恩恵を受ける可能性のあるうつ病患者を区別することは必ずしも可能ではない。 さらに、サブグループによっては、他のグループよりも多くの葉酸を必要とする場合がある。 例えば、比較的一般的なMTHFRのthermolabile変異体を持つ人々は、うつ病の発生率が高く、より高いレベルの葉酸を必要とする22,23。葉酸タブレットの低価格（葉酸1mgタブレットは、1つ5セント未満で買える）を考えると、すべてのうつ病患者に葉酸を与えない経済的理由はないが、葉酸サプリメントは何か副作用があるのか？ 18 うつ病患者への葉酸サプリメントの短期使用に関連する主な懸念は、ビタミンB12欠乏症状を隠蔽する可能性があることである。
うつ病の急性期、継続期、維持期の治療において、2mgの葉酸を投与するという勧告についてはどうでしょうか1。実際の投与量は議論の余地があるかもしれません。特に、食品に葉酸を自主的または強制的に強化している国では1mgで十分かもしれませんし、ビタミンB12サプリメントの追加は賢明かもしれませんが、一般原則は妥当です。 現在の知識では、潜在的なメリットはデメリットをはるかに上回ると思われます。 最近の記事では、葉酸は「疾病予防のための究極の機能性食品成分」であるかどうかが問われています20。この記事はうつ病に焦点を当てていませんが、この問題はその治療と大いに関係があります
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