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La metformine est le médicament de première intention pour le traitement du diabète sucré de type 2 (DT2). Ce médicament couramment utilisé a également été associé à une baisse des taux sériques de vitamine B12. Bien que le British National Formulary ait documenté ce lien dans les années 1970 avec une constellation d’études soutenant cet effet, la plupart des prescripteurs ne le reconnaissent pas.1-17
Trois mécanismes d’action théoriques concernant la contribution de la metformine à la baisse de la B12, une vitamine hydrosoluble, ont été postulés ; ce peut être l’un d’entre eux ou une combinaison de ceux-ci qui contribue à une baisse du taux de B12. La première postule que cela est dû au blocage par la metformine des canaux calciques dans l’iléon distal qui permettent normalement l’absorption du complexe vitamine B12-facteur intrinsèque (B12-IF) en modifiant le potentiel membranaire2. La queue hydrophobe de la metformine se lie au noyau hydrocarboné de la membrane cellulaire, lui conférant une charge positive nette ; celle-ci repousse à son tour le calcium nécessaire au transport de la B12 à travers l’interface iléal-lumen.18 Le deuxième mécanisme décrit la modification de la flore bactérienne normale, entraînant une prolifération bactérienne et empêchant le passage de la B12-IF dans la circulation sanguine.19 Une troisième voie décrit la metformine qui modifie le complexe B12-IF en s’y liant structurellement.19 Chacune de ces influences potentielles diminue la quantité de B12 qui passe à travers la paroi iléale distale.13
Bien que mal compris, les faibles taux de vitamine B12 provoquent une diminution de la myéline qui recouvre les nerfs périphériques, peut-être par la méthylation atténuée de la myéline, ce qui perturbe ensuite la transmission des potentiels d’action. Une myéline non homogène se manifeste par une neuropathie périphérique.8 La vitamine B12 fonctionne comme une coenzyme dans le transfert d’un groupe méthyle du 5-méthyl-tétrahydrofolate au tétrahydrofolate, créant ainsi de la méthionine avec l’enzyme méthionine synthase.20 La méthionine et l’adénosine triphosphate sont essentiels à l’assemblage de la 5-adénosyl méthionine, qui est le principal donneur de méthyle dans les réactions de méthylation impliquant les amines, les protéines et les phospholipides (y compris la sphingomyéline) dans la gaine de myéline. Ainsi, une carence en B12 entraîne une diminution de la méthylation dans la myéline et, par conséquent, le développement d’une neuropathie périphérique.20 Une fois que ce processus se produit, il est extrêmement difficile de l’inverser et de le corriger. Les faibles taux de vitamine B12 qui sont symptomatiques présentent une similitude clinique confondante avec la neuropathie périphérique diabétique.5
La vitamine B12 fonctionne également comme une coenzyme qui relie le métabolisme des lipides à celui des glucides dans la mitochondrie en convertissant l’acide méthylmalonique en succinate par l’intermédiaire de l’enzyme méthylmalonyl-coenzyme A mutase20. Une carence en vitamine B12 peut donc entraîner des symptômes de malaise et de fatigue.
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Des facteurs coexistants peuvent affecter l’absorption de la vitamine B12 chez les patients atteints de DT2. On sait que les patients végétariens risquent d’avoir de faibles taux de vitamine B12 en raison de l’absence de vitamine B12 liée aux protéines dans les aliments d’origine végétale.1 En outre, l’utilisation concomitante de la metformine avec des inhibiteurs de la pompe à protons et/ou des médicaments antagonistes des récepteurs H2 peut entraîner une réduction de 65 % et 25 %, respectivement, de l’absorption de la vitamine B12. Cela est dû à la diminution de l’acide chlorhydrique gastrique, nécessaire pour cliver la vitamine B12 des protéines ingérées.4 De même, la consommation d’alcool peut avoir une influence délétère sur les taux de vitamine B12.5
Jusqu’à récemment, il n’existait aucune directive publiée concernant la surveillance et la supplémentation en cyanocobalamine exogène, la forme manufacturée de la vitamine B12, chez les patients atteints de DT2 sous traitement à long terme par la metformine14,21. En 2018, l’American Association of Clinical Endocrinologists et l’American College of Endocrinology ont approuvé un algorithme complet de prise en charge du DT2 qui préconise l’évaluation du statut des taux de vitamine B12 chez les patients sous metformine et l’instauration d’une supplémentation en cas d’apparition d’une neuropathie22
Dans le numéro du 01 mai 2019 de Clinical Advisor
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