Les chercheurs ne sont pas à l’abri de la mode. L’abondance de données remontant à plusieurs décennies et reliant la fonction sérotoninergique à la régulation de l’humeur, ainsi que l’importance actuelle de la génétique dans la recherche en psychiatrie biologique, ont entraîné un nombre croissant d’études reliant divers polymorphismes des gènes liés à la sérotonine à divers types de psychopathologie. L’hypothèse sous-jacente à ces études est que les polymorphismes peuvent altérer la fonction sérotoninergique et donc modifier la susceptibilité à l’humeur dépressive ou à d’autres symptômes. Cette ligne de recherche est importante d’un point de vue théorique mais a moins d’implications pratiques (sauf peut-être pour prédire la réponse aux médicaments) ; les méthodes pratiques pour modifier les gènes chez les patients souffrant de dépression sont loin d’être au point. L’explosion actuelle des travaux sur les polymorphismes liés à la sérotonine contraste fortement avec le nombre beaucoup plus faible d’études récentes sur un facteur environnemental entièrement réversible connu pour diminuer la synthèse de la sérotonine – la carence en folate. L’objectif de cet éditorial est d’attirer l’attention sur ce que l’on sait de l’épidémiologie et des effets biochimiques et cliniques de la carence en folates, de souligner quelles études sont nécessaires et de considérer la recommandation récente selon laquelle les patients souffrant de dépression devraient être traités avec 2 mg d’acide folique.1
De nombreuses études, remontant aux années 1960, montrent une incidence élevée de carence en folates chez les patients souffrant de dépression.2 Les études varient selon les critères utilisés pour définir la carence en folates, mais souvent, environ un tiers des patients souffrant de dépression étaient carencés. Étant donné que la dépression s’accompagne souvent d’une diminution de l’appétit et d’une perte de poids, l’incidence élevée de carence en folates chez les patients dépressifs n’est pas surprenante. Cependant, il existe des preuves, bien que non concluantes, que la carence en folates peut être impliquée dans l’étiologie de la dépression chez une minorité de patients. Par ailleurs, une humeur dépressive peut diminuer l’appétit, réduire les taux de folates et ainsi contribuer à empêcher la guérison de la dépression. Une revue et une méta-analyse récentes ont examiné les résultats du nombre limité d’études qui se sont penchées sur l’effet de l’administration de folates à des patients souffrant de dépression et ont conclu qu' » il existe des preuves que l’augmentation du traitement antidépresseur avec des folates peut améliorer le résultat pour les patients « .3 Il n’est pas clair si l’effet bénéfique putatif des folates est limité aux personnes présentant une carence en folates.1,3
Si la carence en folates peut contribuer à l’humeur dépressive et que la supplémentation en folates est bénéfique pour les patients, un mécanisme plausible implique la sérotonine. Dans la plupart4-8, mais pas dans toutes9,10, des études sur des patients atteints de troubles neuropsychiatriques, la carence en folates a été associée à de faibles niveaux d’acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA), un métabolite de la sérotonine, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Dans une étude, la supplémentation en folates a rétabli les niveaux de 5-HIAA du LCR à la normale.8 On observe également une diminution de la synthèse de la sérotonine chez les patients présentant un déficit en 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), un trouble du métabolisme des folates.11,12 Bien que le mécanisme reliant la carence en folates à une faible sérotonine ne soit pas connu, il pourrait impliquer la S-adénosylméthionine (SAMe). La SAMe est un important donneur de méthyle formé à partir de la méthionine. Le folate est impliqué dans un cycle qui régénère la méthionine à partir de l’homocystéine après que la SAMe a été déméthylée en S-adénosylhomocystéine, puis convertie en homocystéine. La carence en folate diminue la SAMe dans le cerveau des rats.13 Chez l’homme, la SAMe est un antidépresseur14,15 et augmente les niveaux de 5-HIAA dans le LCR.16 Il existe donc une certaine cohérence dans ce que l’on sait des interrelations entre le folate, la SAMe et la dépression.
Il existe un besoin important d’études supplémentaires sur le folate et la dépression, le plus urgent étant des études de plus grande envergure sur la capacité du folate à potentialiser l’action des thérapies antidépressives standard. D’autres questions doivent être abordées, comme la dose de folate nécessaire pour obtenir un effet maximal et la possibilité que la réponse diffère dans différents sous-groupes, comme ceux qui présentent ou non une carence manifeste en folate. En attendant, comment les cliniciens devraient-ils agir, compte tenu de ce que nous savons actuellement ? En particulier, faut-il donner des suppléments de folate à tous les patients souffrant de dépression et, si oui, quelle quantité ? Les suppléments ne sont-ils pas nécessaires dans les pays où l’enrichissement des aliments en folates est obligatoire ou volontaire ? Une revue de la littérature récente sur la supplémentation en folates fournit suffisamment d’informations pour répondre provisoirement à ces questions.
La quantité de folates nécessaire pour aider à réguler l’humeur, en termes d’apport ou de taux sériques ou de globules rouges, n’est pas connue. Cependant, l’apport et les niveaux de folate ont été largement étudiés en relation avec les anomalies congénitales et les niveaux d’homocystéine plasmatique. Un faible apport en folates ou de faibles taux de folates sont associés à une augmentation des anomalies congénitales, alors qu’un cycle métabolique impliquant des folates fournit les groupes méthyles pour méthyler l’homocystéine en méthionine. Ainsi, les niveaux de folate qui minimisent les malformations congénitales ou les niveaux d’homocystéine sont suffisants pour maximiser la fonction du folate et sont probablement appropriés pour les patients souffrant de dépression, bien que différents systèmes métaboliques puissent être impliqués. Les anomalies congénitales sont évidemment beaucoup plus difficiles à étudier que les taux d’homocystéine, mais il existe une abondante littérature sur la capacité des suppléments de folate à réduire les taux d’homocystéine. Une méta-analyse récente a examiné les résultats de 25 essais contrôlés randomisés sur les suppléments de folate chez des personnes qui n’avaient pas été sélectionnées en raison de leur faible taux de folate. La conclusion était que des doses quotidiennes de 0,8 mg d’acide folique ou plus, en plus de l’apport alimentaire, sont généralement nécessaires pour obtenir la réduction maximale des concentrations plasmatiques d’homocystéine (environ 25 %).17 La vitamine B12 (0,4 mg/jour) a produit une réduction supplémentaire de 7 %.
Pour diminuer les anomalies congénitales, l’enrichissement obligatoire de la farine (mais pas de la farine complète) avec 0,14 mg de folate par 100 g de produit céréalier a été introduit aux États-Unis et au Canada en 1998.18 Au Chili, le niveau d’enrichissement est de 0,22 mg de folate par 100 g de produit céréalier. Dans d’autres pays, dont l’Autriche, l’Australie, l’Irlande, le Portugal, l’Espagne et le Royaume-Uni, la fortification volontaire est pratiquée depuis plusieurs années. Au Danemark, en Finlande et en Suède, l’enrichissement est limité ou interdit.18 L’enrichissement obligatoire a entraîné une baisse importante des malformations congénitales18 et une augmentation substantielle des taux de folate dans le sérum et les globules rouges. Cependant, au cours des premières années de cette décennie, on a observé une légère baisse (16 %) des taux de folate sérique aux États-Unis, malgré la poursuite de l’enrichissement.19 La raison de ce phénomène n’est pas claire, mais cette constatation contribuera à intensifier le débat sur l’opportunité d’augmenter la quantité de folate ajoutée à la farine.18,20,21 Un commentaire récent a conclu que, même avec le niveau actuel d’enrichissement, la plupart des femmes ne reçoivent pas les 0,4 mg de folate par jour qui sont recommandés.21 Les auteurs de la méta-analyse discutée ci-dessus ont conclu que, même avec un enrichissement des aliments aux niveaux actuellement utilisés en Amérique du Nord, une supplémentation supplémentaire en acide folique est susceptible d’abaisser les concentrations d’homocystéine d’environ 15 %17 ; les niveaux peuvent donc encore être sous-optimaux.
Les résultats ci-dessus suggèrent que certaines personnes ayant des niveaux de folate normaux, y compris celles qui vivent dans des pays où l’enrichissement des aliments en folate est volontaire ou obligatoire, peuvent bénéficier d’une supplémentation en folate. Les taux d’homocystéine peuvent être abaissés par la supplémentation en folates, même lorsque les taux de folates sont normaux, de sorte qu’il n’est pas nécessairement possible de distinguer les patients souffrant de dépression qui peuvent bénéficier des folates en mesurant les taux de folates. De plus, certains sous-groupes peuvent avoir besoin de plus de folate que d’autres. Par exemple, les personnes présentant la variante thermolabile relativement courante du MTHFR ont une incidence élevée de dépression et ont besoin de niveaux plus élevés de folate.22,23 Étant donné le faible coût des comprimés de folate (des comprimés de 1 mg d’acide folique peuvent coûter moins de 5 cents chacun), il n’y a aucune raison économique d’éviter de donner du folate à tous les patients souffrant de dépression, mais les suppléments de folate peuvent-ils avoir des effets indésirables ? Plusieurs inquiétudes ont été soulevées concernant la supplémentation des aliments en folates.18 La principale inquiétude concernant l’utilisation à court terme des suppléments de folates chez les patients dépressifs est le masquage possible des symptômes de carence en vitamine B12. Pour cette raison, il pourrait être prudent d’ajouter un supplément de vitamine B12 au folate.
Que penser de la recommandation selon laquelle 2 mg de folate doivent être administrés pendant le traitement aigu, la poursuite et le maintien de la dépression ?1 Le dosage réel peut être discutable ; 1 mg peut suffire, en particulier dans les pays où l’enrichissement des aliments en folate est volontaire ou obligatoire, et l’ajout d’un supplément de vitamine B12 peut être prudent, mais le principe général est raisonnable. Dans l’état actuel de nos connaissances, les avantages potentiels semblent l’emporter largement sur les inconvénients éventuels. Un article récent s’est demandé si le folate était » le composant alimentaire fonctionnel ultime pour la prévention des maladies « .20 Bien que l’article ne se soit pas concentré sur la dépression, la question est très pertinente pour son traitement.