Los investigadores no son inmunes a la moda. Una gran cantidad de datos que se remontan a varias décadas atrás y que relacionan la función de la serotonina con la regulación del estado de ánimo y el énfasis actual en la genética en la investigación de la psiquiatría biológica han dado lugar a un número creciente de estudios que relacionan diversos polimorfismos de los genes relacionados con la serotonina con varios tipos de psicopatología. La hipótesis en la que se basan estos estudios es que los polimorfismos pueden alterar la función de la serotonina y, por tanto, la susceptibilidad al estado de ánimo depresivo u otros síntomas. Esta línea de investigación es importante desde el punto de vista teórico, pero tiene menos implicaciones prácticas (excepto, posiblemente, en la predicción de la respuesta a los fármacos); los métodos prácticos para alterar los genes en los pacientes con depresión están muy lejos en el futuro. La actual explosión de trabajos sobre polimorfismos relacionados con la serotonina contrasta con el número mucho menor de estudios recientes sobre un factor ambiental totalmente reversible que se sabe que disminuye la síntesis de serotonina: la deficiencia de folato. El propósito de este editorial es llamar la atención sobre lo que se conoce acerca de la epidemiología y los efectos bioquímicos y clínicos de la deficiencia de folato, señalar qué estudios son necesarios y considerar la reciente recomendación de que los pacientes con depresión deben ser tratados con 2 mg de ácido fólico.1
Muchos estudios, que se remontan a la década de 1960, muestran una elevada incidencia de deficiencia de folato en pacientes con depresión.2 Los estudios varían en función de los criterios utilizados para definir la deficiencia de folato, pero a menudo, alrededor de un tercio de los pacientes con depresión eran deficientes. Dado que la depresión suele ir acompañada de una disminución del apetito y de la pérdida de peso, la elevada incidencia de la deficiencia de folato en los pacientes con depresión no es sorprendente. Sin embargo, hay algunas pruebas, aunque no concluyentes, de que la deficiencia de folato puede estar implicada en la etiología de la depresión en una minoría de pacientes. Por otra parte, el estado de ánimo deprimido puede disminuir el apetito, reducir los niveles de folato y, por lo tanto, contribuir a evitar la recuperación de la depresión. Una revisión y un metaanálisis recientes examinaron los resultados del limitado número de estudios que investigaron el efecto de administrar folato a los pacientes con depresión y concluyeron que «hay algunas pruebas de que el aumento del tratamiento antidepresivo con folato puede mejorar el resultado de los pacientes».3 No está claro si el supuesto efecto beneficioso del folato se limita a las personas con deficiencia de folato.1,3
Si la deficiencia de folato puede contribuir al estado de ánimo deprimido y la administración de suplementos de folato es beneficiosa en los pacientes, un mecanismo plausible implica a la serotonina. En la mayoría,4-8 pero no en todos,9,10 los estudios sobre pacientes con trastornos neuropsiquiátricos, la deficiencia de folato se asoció con niveles bajos del metabolito de la serotonina ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En un estudio, la administración de suplementos de folato restableció los niveles de 5-HIAA en el LCR a la normalidad.8 También hay una disminución de la síntesis de serotonina en los pacientes con deficiencia de 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), un trastorno del metabolismo del folato.11,12 Aunque se desconoce el mecanismo que relaciona la deficiencia de folato con el bajo nivel de serotonina, puede implicar a la S-adenosilmetionina (SAMe). La SAMe es un importante donante de metilo formado a partir de la metionina. El folato está implicado en un ciclo que regenera la metionina a partir de la homocisteína después de que la SAMe se desmetila en S-adenosilhomocisteína, con la subsiguiente conversión en homocisteína. La deficiencia de folato disminuye la SAMe en el cerebro de las ratas.13 En los seres humanos, la SAMe es un antidepresivo14,15 y aumenta los niveles de 5-HIAA en el LCR.16 Por lo tanto, existe cierta coherencia en lo que se conoce sobre las interrelaciones del folato, la SAMe y la depresión.
Hay una importante necesidad de realizar estudios adicionales sobre el folato y la depresión, el más urgente de los cuales es realizar estudios más amplios sobre la capacidad del folato para potenciar la acción de las terapias antidepresivas estándar. Otras cuestiones que deben abordarse son la dosis de folato necesaria para obtener el máximo efecto y la posibilidad de que la respuesta pueda diferir en distintos subgrupos, como los que tienen y no tienen una deficiencia manifiesta de folato. Mientras tanto, ¿cómo deberían actuar los médicos, teniendo en cuenta lo que sabemos actualmente? En particular, ¿deberían todos los pacientes con depresión recibir suplementos de folato y, si es así, en qué cantidad? ¿No son necesarios los suplementos en los países con fortificación obligatoria o voluntaria de los alimentos con folato? Una revisión de la literatura reciente sobre la administración de suplementos de folato proporciona suficiente información para responder tentativamente a estas preguntas.
No se conoce la cantidad de folato necesaria para ayudar a regular el estado de ánimo, en términos de ingesta o niveles séricos o de glóbulos rojos. Sin embargo, la ingesta y los niveles de folato se han estudiado ampliamente en relación con los defectos de nacimiento y los niveles de homocisteína en plasma. Una ingesta baja de folato o unos niveles bajos de folato se asocian a un aumento de los defectos congénitos, mientras que un ciclo metabólico en el que interviene el folato proporciona los grupos metilos para metilar la homocisteína en metionina. Por lo tanto, los niveles de folato que minimizarán los defectos de nacimiento o los niveles de homocisteína son suficientes para maximizar la función del folato y son probablemente apropiados para los pacientes con depresión, aunque posiblemente estén implicados diferentes sistemas metabólicos. Los defectos de nacimiento son obviamente mucho más difíciles de estudiar que los niveles de homocisteína, pero existe una amplia literatura sobre la capacidad de los suplementos de folato para reducir los niveles de homocisteína. Un metaanálisis reciente examinó los resultados de 25 ensayos controlados aleatorios de suplementos de folato en personas que no fueron seleccionadas por sus bajos niveles de folato. La conclusión fue que normalmente se requieren dosis diarias de 0,8 mg de ácido fólico o más, además de la ingesta dietética, para lograr la máxima reducción de las concentraciones de homocisteína en plasma (alrededor del 25%).17 La vitamina B12 (0,4 mg/día) produjo una reducción adicional del 7%.
Para reducir los defectos de nacimiento, en 1998 se introdujo en Estados Unidos y Canadá la fortificación obligatoria de la harina (pero no de la harina integral) con 0,14 mg de folato por cada 100 g de producto de grano de cereal.18 En Chile, el nivel de fortificación es de 0,22 mg de folato por cada 100 g de producto de grano de cereal. En otros países, como Austria, Australia, Irlanda, Portugal, España y el Reino Unido, el enriquecimiento voluntario se practica desde hace varios años. En Dinamarca, Finlandia y Suecia, la fortificación está restringida o no está permitida.18 La fortificación obligatoria condujo a una importante disminución de los defectos de nacimiento18 y a un aumento sustancial de los niveles de folato en suero y en los glóbulos rojos. Sin embargo, en los primeros años de esta década, se produjo un pequeño (16%) descenso en los niveles de folato sérico en los Estados Unidos a pesar de la fortificación continuada.19 La razón de esto no está clara, pero este hallazgo ayudará a intensificar el debate sobre si la cantidad de folato añadida a la harina debe aumentarse.18,20,21 Un comentario reciente concluyó que, incluso con el nivel actual de fortificación, la mayoría de las mujeres no están recibiendo los 0,4 mg de folato al día que se recomiendan.21 Los autores del metaanálisis comentado anteriormente concluyeron que, incluso con la fortificación de los alimentos a los niveles que se utilizan actualmente en Norteamérica, es probable que la suplementación adicional con ácido fólico reduzca las concentraciones de homocisteína en aproximadamente un 15%17; por lo tanto, los niveles pueden seguir siendo subóptimos.
Los resultados anteriores sugieren que algunas personas con niveles normales de folato, incluidas las que viven en países donde existe una fortificación voluntaria u obligatoria de los alimentos con folato, pueden beneficiarse de la suplementación con folato. Los niveles de homocisteína pueden reducirse mediante la administración de suplementos de folato, incluso cuando los niveles de folato son normales, por lo que no es necesariamente posible distinguir a los pacientes con depresión que pueden beneficiarse del folato mediante la medición de los niveles de folato. Además, algunos subgrupos pueden necesitar más folato que otros. Por ejemplo, las personas con la variante termolábil relativamente común de la MTHFR tienen una incidencia elevada de depresión y requieren niveles más altos de folato.22,23 Dado el bajo coste de los comprimidos de folato (los comprimidos de ácido fólico de 1 mg pueden costar menos de 5 céntimos cada uno), no hay ninguna razón económica para evitar la administración de folato a todos los pacientes con depresión, pero ¿pueden los suplementos de folato tener algún efecto adverso? Se han planteado varias preocupaciones sobre la suplementación de los alimentos con folato.18 La principal preocupación relevante para el uso a corto plazo de suplementos de folato en pacientes con depresión es el posible enmascaramiento de los síntomas de deficiencia de vitamina B12. Por esta razón, podría ser prudente añadir un suplemento de vitamina B12 al folato.
¿Qué pasa con la recomendación de que se administren 2 mg de folato durante el tratamiento agudo, de continuación y de mantenimiento de la depresión?1 La dosis real puede ser discutible; 1 mg puede ser suficiente, especialmente en los países en los que existe una fortificación voluntaria u obligatoria de los alimentos con folato, y la adición de un suplemento de vitamina B12 puede ser prudente, pero el principio general es razonable. Con nuestros conocimientos actuales, los beneficios potenciales parecen superar con creces cualquier desventaja. Un artículo reciente se preguntaba si el folato es «el componente alimenticio funcional definitivo para la prevención de enfermedades».20 Aunque el artículo no se centraba en la depresión, la pregunta es muy relevante para su tratamiento.